到偃师，听人说中常侍徐璜、左悺等五侯，擅权不法，不愿与其为伍，便假称生病，返回家中。在家无所事事，品玩古董，不与时人来往。
蔡邕被司徒桥玄征召为掾属，受到桥玄厚待。后出任河平县长，又被召拜为郎中，在东观校书，升任议郎。当初，朝廷认为州郡会相互勾结结伙营私，于是下令互为婚姻的家庭和两州人士，不得互相担任监察官吏。后来又有三互法，规定互为婚姻家庭和两州人士不得交互为官，禁忌更加严密。蔡邕上疏建议灵帝废除近禁，不要拘于时间与三互法，只要合适的就可以任用。但灵帝没有理会。
汉灵帝喜爱辞赋，创作《皇羲篇》，引来很多无操行趋炎附势的人，都在鸿都门学任职，喜欢讲一些地方风俗、乡里小事，灵帝非常高兴，不按常理予以升迁。有几十个市井小人，谎称自己是宣陵孝子，都被授予郎中、太子舍人的官职。蔡邕看不惯，上疏《密言七事》。灵帝虽然采纳了部分建议，如亲自在北郊迎祥气，举行辟雍礼仪，又下诏把那些以宣陵孝子为名被任命为太子舍人的，统统改任丞尉。但却引来了被弹劾官宦的嫉恨。
灵帝即位不久，常有雷霆疾风，伤树拔木，地震、冰雹、蝗虫为害，而鲜卑又侵犯边境。灵帝问群臣造成怪异现象的原因。群臣都守口如瓶，不肯尽心。蔡邕上奏，认为妇人、宦官干预政事，是怪异发生的原因之一，并弹劾太尉张颢、光禄勋玮璋、长水校尉赵玹、屯骑校尉盖升等人贪赃枉法，又举荐廷尉郭禧、光禄大夫桥玄、前任太尉刘宠，建议向他们咨议朝政。
灵帝看了奏章很是叹息，起身如厕时，奏章被曹节在后偷看，致使内容泄漏。被弹劾的人都非常恨他，企图打击报复，中常侍程璜使人匿名诬告蔡邕。灵帝因此下诏质问。蔡邕上疏为自己辩白，但由于得罪人过多，都在灵帝面前说他坏话，终被打入监牢，判“弃市”极刑。中常侍吕强怜悯蔡邕无辜，替他向灵帝求情，灵帝也想起了蔡邕之前奏章的话，下诏将他免死，与家属被流放至五原安阳县，不得因赦令而免罪。灵帝因蔡邕才高望重，正好次年大赦，赦免蔡邕，准许返回原籍。蔡邕自从放逐到被赦免，历时九个月。
蔡邕正准备启程回归故里时，五原太守王智为他送行。酒行数巡，王智起舞劝蔡邕，蔡邕不理。王智是中常侍王甫的弟弟，本就很骄横，丢了面子为宾客所嘲笑，就破口骂蔡邕说：“罪犯也敢轻侮我！”蔡邕甩袖而去。王智非常恨他，于是密告蔡邕心怀怨恨，诽谤朝廷。灵帝宠幸的人也都诬陷他，蔡邕害怕无法幸免，于是逃命江海，远走吴会之地，往来依靠泰山羊氏，在吴地共待了十二年之久。
且说董卓听从李儒“以收人望”的建议，征召蔡邕入朝受命。蔡邕托病不至，董卓令人再次催召。蔡邕惧怕诛灭全族，不得已只好应命。
蔡邕一入朝，就被任命为代理祭酒，接着又被举为侍御史、治书侍御史、尚书，三天之内，遍历三台。又升任巴郡太守，留任侍中，一月之内官升三阶，很受董卓敬重。董卓联合司徒黄琬、司空杨彪一同携带鈇锧到朝堂上书，要求为建宁元年（一六六年）九月哗变被政治定性（诬陷）为叛贼的陈蕃、窦武以及次年“二次党锢”中被捕遇害的众多党人平反。刘协准奏，恢复陈蕃等人爵位，提拔其子孙为官。董卓做出亲近士人的姿态，征召名士如荀爽、韩融、陈纪等入朝为官，又选拔大量名士如韩馥、刘岱、孔伷、张咨、孔融、应劭、张邈等担任地方太守等要职，甚至不计前嫌，对厌恶自己而弃官而走的袁绍、王匡、鲍信等人授以太守，以示和解。
董卓一面擢升名望，沽名钓誉，收买人心；一面诛宫屠市，施展淫威，彰显军功。何太后、少帝及帝妃唐氏九月初一被困于永安宫，九月初三即被董卓以“怨望作诗”为借口，遣派武士将何太后抛撺楼下，绞死唐妃，鸩杀刘辩，葬尸城外。下葬时只允许献帝前往吊唁，公卿以下不允穿戴孝服，只是素衣而已。董卓趁何太后遗体下葬，开启文陵（汉灵帝陵墓）时，使人偷取其中珍宝。董卓还派人掘刨何苗棺木，肢解尸体，抛弃道边，又残杀何苗母亲舞阳君，弃尸于园林，不准收敛。
董卓残忍成性，酷刑立威。侍御史扰龙宗拜见董卓时忘了解除佩剑，董卓借题发挥，下令将其活活打死。董卓仗着军权威势，放纵士兵劫掠富户，搜刮财物，奸污妇女。二月阳城村民社赛，男女聚集一起。董卓命军士围困，将男性全部戮杀，千余颗人头悬挂车下；将妇女及掠取财物，装载车上，扬言平叛贼寇大胜而回。到城门外，焚烧人头，把妇女、财物分散给军士享用。大司农周忠儿子周晖听说阳城变故，赶往阳城，董卓非常厌恶，派兵将其劫杀。自此，董卓每夜入宫，奸污宫女，夜宿龙床，肆无忌惮。
董卓知道曹操雄才大略，想与他一起谋议朝政大事，以示爱才，表奏擢任曹操为骁骑校尉。曹操认为董卓骄横跋扈，残暴不仁，终久必败，遂不就拜。董卓非常生气，对李儒说：“孟德文韬武略皆非常人可比，不为我用，必当除之。否则后患无穷。”
李儒说：“曹操无妻小在京，独居寓所。可差人往召，如不来，便擒而斩之。”董卓
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